I middelalderen blev der vest for byens grav og vold anlagt en Skt. Jørgensgård til de spedalske, som johannitermunkene førte tilsyn med.
Efter Helligåndshuset i Søndergade blev opgivet ved Reformationen 1536, manglede byen et hospital. Dette blev i 1560 på Frederik II’s befaling opført, hvor Skt. Jørgensgården havde ligget (nedlagt 1552). Hospitalet, der har sin egen kirke, er byens eneste bevarede 1500-talsbygning.
Ud over jorden omkring bygningen ejede Hospitalet en ø i det sumpede område syd for byen: ’spitalets ø = Spedalsø.
Hospitalsgade er byens ældste indkørselsvej fra syd. Den blev først indlemmet i byen med hospitalsbyggeriet i 1560’erne, og op i midten af 1600-årene hed den endnu Skt. Jørgensgade.
Se også artiklen om Horsens Hospital
Se næste stop på byvandringen